Linney și-a făcut debutul pe Broadway în 1990, înainte de a primi nominalizări la premiile Tony pentru reluarea din 2002 a piesei The Crucible, producțiile originale de Broadway Sight Unseen (2004), Time Stands Still (2010), My Name Is Lucy Barton (2020) și reluarea din 2017 a piesei The Little Foxes. La televizor, a câștigat primul său premiu Emmy pentru filmul de televiziune Wild Iris (2001) și a avut câteva câștiguri ulterioare pentru sitcomul Frasier (2003–04) și mini-seria John Adams (2008). Între 2010 și 2013, a jucat în seria Showtime The Big C, care i-a adus un al patrulea Emmy în 2013, iar între 2017 și 2022 a jucat în seria de crime Netflix Ozark.
Linney este, de asemenea, o actriță de film consacrată. A debutat în film cu un rol minor în Lorenzo's Oil (1992) și a continuat să primească nominalizări la premiile Academiei pentru dramele You Can Count on Me (2000), Kinsey (2004) și The Savages (2007). Este cunoscută și pentru interpretările sale în Primal Fear (1996), The Truman Show (1998), Mystic River și Love Actually (ambele din 2003), The Squid and the Whale (2005), The Nanny Diaries (2007), Hyde Park on Hudson (2012), Mr. Holmes (2015), Sully și Nocturnal Animals (ambele din 2016).