Și-a început cariera interpretându-l pe Mike Young în serialul de televiziune australian Vecinii (1986–1989). Pearce a atras atenția internațională pentru rolul său de succes în Aventurile lui Priscilla, Regina Pustietății (1994). Ulterior, a jucat rolul lui Ed Exley în filmul noir de crimă L.A. Confidential (1997) și al unui bărbat care suferă de pierderi de memorie pe termen scurt în thrillerul psihologic al lui Christopher Nolan, Memento (2000).
A mai jucat în Mașina timpului (2002), Povestiri de seară (2008), Drumul (2009), The Hurt Locker (2009), Discursul regelui (2010) și Lawless (2012). L-a interpretat pe Peter Weyland în Prometheus (2012) și Alien: Covenant (2017), pe Aldrich Killian în filmul de acțiune Marvel Iron Man 3 (2013) și pe William Cecil în biografia Maria, Regina Scoției (2018). În cinematografia australiană, Pearce a jucat în The Proposition (2005), Animal Kingdom (2010) și The Rover (2014). Pentru interpretarea sa în The Brutalist (2024), a primit o nominalizare la Premiul Oscar pentru Cel mai bun actor în rol secundar.
Din 2012, a jucat rolul principal în adaptările TV ale poveștilor lui Jack Irish scrise de autorul australian de crime Peter Temple. Pearce a jucat în miniseria HBO Mildred Pierce (2011) și Mare of Easttown. Prima a câștigat pentru el un Premiu Primetime Emmy pentru Cel mai bun actor în rol secundar.