Coltrane și-a început cariera apărând alături de Hugh Laurie, Stephen Fry și Emma Thompson în seria de schițe Alfresco (1983–1984). În 1987, a jucat în mini-seria BBC Tutti Frutti alături de Thompson, pentru care a primit prima sa nominalizare la British Academy Television Award pentru Cel Mai Bun Actor. Coltrane a câștigat apoi recunoaștere națională jucând rolul psihologului criminalist Dr. Eddie "Fitz" Fitzgerald în seria ITV Cracker (1993–2006), un rol pentru care a primit premiul British Academy Television Award pentru Cel Mai Bun Actor timp de trei ani consecutivi (1994–1996). În 2006, Coltrane s-a clasat pe locul unsprezece în sondajul ITV cu cele 50 de celebrități de televiziune, votat de public. În 2016, a jucat în seria în patru părți Channel 4 National Treasure alături de Julie Walters, un rol pentru care a primit o nominalizare la British Academy Television Award.
Coltrane a apărut în două filme pentru Handmade Films ale lui George Harrison: neo-noir-ul Mona Lisa (1986) de Neil Jordan, alături de Bob Hoskins, și Nuns on the Run cu Eric Idle. De asemenea, a apărut în adaptarea lui Kenneth Branagh după Shakespeare, Henry V (1989), comedia Let It Ride (1989), Danny, campionul lumii (1989) de Roald Dahl, thrillerul de comedie Ocean's Twelve (2004) de Steven Soderbergh, filmul de aventuri The Brothers Bloom (2008) de Rian Johnson, adaptarea lui Mike Newell după Dickens, Great Expectations (2012), și filmul biografic Effie Gray (2014) de Emma Thompson.