Williams, fiica politicianului și comerciantului Larry R. Williams, și-a început cariera cu apariții ca invitată la televizor și a debutat în film cu pelicula pentru familie Lassie în 1994. A obținut emanciparea de la părinți la vârsta de 15 ani. A câștigat rapid recunoaștere pentru rolul său principal ca Jen Lindley în serialul de dramă pentru adolescenți Dawson's Creek (1998–2003). Aceasta a fost urmată de filme cu un profil mai scăzut înainte de a avea un moment de cotitură cu filmul de dramă Brokeback Mountain (2005), care i-a adus lui Williams prima nominalizare la premiul Oscar.
Williams a primit aprecieri din partea criticilor pentru interpretarea femeilor emoțional tulburate care se confruntă cu pierderea sau singurătatea în dramele independente Wendy and Lucy (2008), Blue Valentine (2010) și Manchester by the Sea (2016). A câștigat premii Golden Globe pentru interpretarea lui Marilyn Monroe în drama My Week with Marilyn (2011) și a lui Gwen Verdon în miniseria Fosse/Verdon (2019) și un premiu Primetime Emmy pentru aceasta din urmă. Cele mai profitabile filme ale sale au fost thrillerul Shutter Island (2010), filmul fantastic Oz the Great and Powerful (2013), musicalul The Greatest Showman (2017) și filmele cu supereroi Venom (2018) și Venom: Let There Be Carnage (2021). Williams a condus, de asemenea, filme de studio majore, cum ar fi thrillerul lui Ridley Scott All the Money in the World (2017) și drama lui Steven Spielberg The Fabelmans (2022).
Pe Broadway, Williams a jucat în revizuirile musicalului Cabaret în 2014 și în drama Blackbird în 2016, pentru care a primit o nominalizare la premiul Tony pentru Cea mai bună actriță într-o piesă. Este o susținătoare a egalității salariale la locul de muncă. Constant privată în ceea ce privește viața sa personală, Williams are o fiică din relația sa cu actorul Heath Ledger și a fost căsătorită pentru scurt timp