A pătruns prima dată în lumea comediei ca jucătoare în grupul de improvizație de comedie din Chicago, The Second City. Apoi s-a alăturat SNL ca scriitoare, devenind ulterior scriitoare principală și interpretă, cunoscută pentru rolul său de co-prezentatoare în segmentul Weekend Update. În 2004, a adaptat scenariul filmului Mean Girls, în care a jucat și ea.
După ce a părăsit SNL în 2006, a creat seria de televiziune 30 Rock, o comedie de situație bazată vag pe experiențele sale de la SNL. În serie, o interpretează pe scriitoarea principală a unei serii fictive de comedie de tip sketch. În 2008, a jucat în filmul de comedie Baby Mama, alături de fosta sa colegă de la SNL, Amy Poehler. Apoi a apărut alături de Steve Carell în filmul de comedie din 2010, Date Night, și cu Will Ferrell în filmul animat Megamind.
În 2008, Associated Press (AP) i-a acordat premiul AP Entertainer of the Year pentru portretizarea sa satirică a candidatei republicane la funcția de vicepreședinte, Sarah Palin, într-o apariție specială la SNL. În 2010, a primit premiul Mark Twain pentru umor american, fiind cea mai tânără câștigătoare a acestui premiu.
Pe 13 ianuarie 2013, a fost gazda premiilor Golden Globe alături de prietena sa