După ce a atras atenția în producțiile de televiziune Made in Britain (1982) și Meantime (1983), Roth a fost nominalizat la premiul BAFTA pentru Cel Mai Promițător Debutant în debutul său cinematografic The Hit (1984). A câștigat și mai multă recunoaștere pentru rolurile sale în filme, inclusiv The Cook, the Thief, His Wife & Her Lover (1989), Vincent & Theo și Rosencrantz & Guildenstern Are Dead (ambele din 1990). Roth a colaborat cu Quentin Tarantino la mai multe filme, inclusiv Reservoir Dogs (1992), Pulp Fiction (1994), Four Rooms (1995) și The Hateful Eight (2015). Alte credite în film includ The Legend of 1900 (1998), Planet of the Apes (2001), Funny Games (2007), Selma (2014), Luce (2019) și Bergman Island (2021).
Roth și-a făcut debutul regizoral cu The War Zone (1999). A jucat rolul lui Cal Lightman în seria Fox Lie to Me (2009–2011), Jim Worth / Jack Devlin în seria Sky Atlantic Tin Star (2017–2020) și Emil Blonsky / Abomination în Universul Cinematic Marvel, inclusiv în filmele The Incredible Hulk (2008), Shang-Chi and the Legend of the Ten Rings (2021) și în seria Disney+ She-Hulk: Attorney at Law (2022).