Keaton și-a început cariera pe scenă, apărând în producția originală de pe Broadway din 1968 a musicalului Hair. În anul următor, a primit o nominalizare la Premiul Tony pentru Cea mai bună actriță în rol secundar într-o piesă pentru interpretarea sa din piesa comică a lui Woody Allen, Play it Again, Sam. Apoi, a debutat pe ecran într-un rol mic în Lovers and Other Strangers (1970). A câștigat notorietate cu primul său rol major în filmul The Godfather (1972) de Francis Ford Coppola, interpretând-o pe Kay Adams-Corleone, rol pe care l-a reluat în continuările The Godfather Part II (1974) și The Godfather Part III (1990). Filmele care i-au modelat cel mai mult cariera au fost cele cu regizorul și co-starul Woody Allen, începând cu adaptarea cinematografică a piesei Play It Again, Sam (1972). Următoarele sale două filme cu Allen, Sleeper (1973) și Love and Death (1975), au stabilit-o ca o actriță comică. Al patrulea său film, comedia romantică Annie Hall (1977), i-a adus Premiul Oscar pentru Cea mai bună actriță.
Pentru a evita să fie tipcastă în rolul său din Annie Hall, a apărut în mai multe filme dramatice, având roluri principale în Looking for Mr. Goodbar (1977) și Interiors (1978) al lui Allen, și a primit încă trei nominalizări la Premiul Oscar pentru interpretarea activistei feministe Louise Bryant în Reds (1981), a unei femei cu leucemie în Marvin's Room (1996) și a unei dramaturgi în Something's Gotta Give (2003). Alte filme populare ale sale includ Manhattan (1979), Baby Boom (1987), Father of the Bride (1991), Manhattan Murder Mystery (1993), Father of the Bride Part II (1995), The First Wives Club (1996), The Family Stone (2005), Morning Glory (2010), Finding