Smith a aspirat inițial să devină fotbalist profesionist, dar spondiloliza l-a forțat să renunțe la sport. După ce s-a alăturat Teatrului Național de Tineret și a studiat drama și scriere creativă la Universitatea East Anglia, și-a început cariera de actor în 2003, jucând în piese precum Murder in the Cathedral, Fresh Kills, The History Boys și On the Shore of the Wide World în teatrele din Londra. Extinzându-și repertoriul în teatrul din West End, a jucat ulterior în adaptarea scenică a Swimming with Sharks alături de Christian Slater, urmată un an mai târziu de o interpretare apreciată de critici în That Face.
Primul său rol la televizor a fost în 2006, ca Jim Taylor în adaptările BBC ale lucrărilor lui Philip Pullman, The Ruby in the Smoke și The Shadow in the North. Primul său rol semnificativ la televizor a venit ca Danny în seria BBC din 2007, Party Animals. În film, a jucat un rol dublu în filmul științifico-fantastic Womb (2010), formele fizice ale Skynet în filmul de acțiune cyberpunk Terminator Genisys (2015), un proxenet din anii '60 în filmul de groază psihologic Last Night in Soho (2021) și Milo Morbius în filmul cu supereroi Morbius (2022).
Descrierea de mai sus provine din articolul Wikipedia despre Matt Smith, licențiat sub CC-BY-SA, lista completă a contributorilor pe Wikipedia.