Hounsou a devenit cetățean american naturalizat în 2007. A fost reticent să renunțe la cetățenia sa benineză și, prin urmare, a optat să devină cetățean dual atât al Beninului, cât și al Statelor Unite, devenind astfel un beninez-american.
Djimon Hounsou s-a născut în Cotonou, Benin, în 1964, din părinții lbertine și Pierre Hounsou. A emigrat la Lyon, în Franța, la vârsta de treisprezece ani, împreună cu fratele său, Edmond. În 1987, a devenit model și și-a stabilit o carieră la Paris. S-a mutat în SUA în 1990. Cu un an înainte de a obține diploma de colegiu, a abandonat școala.
În 1989, a apărut într-un videoclip muzical al melodiei Straight Up de Paula Abdul. Debutul său în film a fost în filmul din 1990 al Sandrei Bernhard, Without You I’m Nothing, și a avut roluri în televiziune în Beverly Hills, 90210 și ER, precum și un rol de invitat în Alias, dar a primit un rol mai mare în filmul de science fiction Stargate. Prima sa apariție pe ecran a fost în videoclipul din 1990 al lui Janet Jackson, “Love Will Never Do (Without You).” De asemenea, a jucat într-o reclamă Gap din 2002, regizată de Peter Lindbergh, dansând pe o versiune a melodiei "Boom Boom" de John Lee Hooker, interpretată de Baba Oje de la Arrested Development.
A primit recenzii critice foarte favorabile și o nominalizare la Premiile Golden Globe pentru rolul său ca Cinqué în filmul din 1997 al lui Steven Spielberg, Amistad. A câștigat și mai multă atenție ca Juba, în filmul din 2000, Gladiator. A fost nominalizat la Premiul Academiei pentru Cel Mai Bun Actor în Rol Secundar, pentru In America, în 2004, devenind al patrulea bărbat african nominalizat la un Oscar