Rolurile timpurii ale lui Domingo pe Broadway includ piesa din 2005 Well și musicalul din 2008 Passing Strange. A câștigat recunoaștere pentru rolul său ca Mr. Bones în musicalul Broadway The Scottsboro Boys (2011), pentru care a fost nominalizat la premiul Tony pentru Cel mai bun actor în rol secundar într-un musical. A reluat rolul în producția din 2014 de pe West End, primind o nominalizare la premiul Laurence Olivier pentru Cea mai bună interpretare într-un rol secundar într-un musical. În 2018, a scris cartea pentru musicalul Broadway Summer: The Donna Summer Musical.
După roluri timpurii în diverse versiuni ale serialului Law & Order și ca parte a distribuției principale pentru The Big Gay Sketch Show, Domingo a avut un moment de cotitură jucându-l pe Victor Strand în serialul AMC Fear the Walking Dead (2015–2023). A câștigat o recunoaștere mai largă pentru rolul său recurent ca Ali, un fost dependent de droguri, în serialul HBO Euphoria (2019–prezent), câștigând premiul Primetime Emmy pentru Cel mai bun actor invitat într-un serial dramatic în 2022.
Domingo a primit nominalizări consecutive în 2024 și 2025 pentru premiul Oscar pentru Cel mai bun actor pentru interpretările sale ale activistului pentru drepturile civile Bayard Rustin în biopicul Rustin și al unui deținut într-un drama Sing Sing. Alte apariții notabile în filme includ roluri în Lincoln (2012), The Butler (2013), Selma (2014), If Beale Street Could Talk (2018), Ma Rainey's Black Bottom (2020), Zola (2021) și The Color Purple (2023). Descrierea de mai sus provine din articolul Wikipedia despre Colman Domingo, licențiat sub CC-BY-SA, lista completă a contributorilor pe Wikipedia.