Moranis a apărut în seria de comedie de tip sketch Second City Television (SCTV) în anii 1980 și a jucat apoi în mai multe filme de la Hollywood, inclusiv Strange Brew (1983), Streets of Fire (1984), Ghostbusters (1984) și continuarea sa Ghostbusters II (1989), Little Shop of Horrors (1986), Spaceballs (1987), Honey, I Shrunk the Kids (1989, și continuările sale din 1992 și 1997), Parenthood (1989), My Blue Heaven (1990) și The Flintstones (1994).
În 1997, Moranis a început o lungă pauză de la actorie pentru a-și dedica timpul celor doi copii ai săi, ca văduv. Nu a apărut într-un film live-action timp de peste 28 de ani. Cu toate acestea, a oferit lucrări de dublaj pentru câteva filme animate, inclusiv Brother Bear (2003) de la Disney. De asemenea, a lansat albume de comedie și a făcut apariții la convenții pentru fani.
În 2020, după o pauză de aproape 23 de ani de la filmele live-action, Moranis a semnat pentru a-și relua rolul lui Wayne Szalinski într-o nouă continuare a filmului Honey, I Shrunk the Kids, numită Shrunk, înainte ca proiectul să fie suspendat.