Născut în Passos, Minas Gerais, Mello a început să joace în telenovele braziliene în anii 1980. Talentul său i-a adus rapid recunoaștere, ceea ce a dus la tranziția sa către cinematografie. În anii 1990, a câștigat aprecierea cu filme precum Lavoura Arcaica (La Stânga Tatălui) și O Auto da Compadecida (Testamentul unui Câine). Acesta din urmă rămâne un clasic cultural, rolul lui Mello ca Chicó evidențiind talentul său comic și profunzimea interpretării.
Versatilitatea lui Mello ca actor este evidentă în filmografia sa diversă, inclusiv în Meu Nome Não É Johnny (Numele Meu Nu Este Johnny) și Jean Charles, o portretizare emoționantă a poveștii tragice a unui imigrant brazilian. În Ainda Estou Aqui (Încă Sunt Aici), regizat de Walter Salles, Mello a oferit o interpretare puternică în rolul lui Rubens Paiva, un congresman dispărut în timpul dictaturii militare din Brazilia. Dincolo de actorie, Mello a excelat și ca regizor. Filmul său din 2011, O Palhaço (Clovnul), care explorează teme de identitate și scop, a primit recunoaștere pe scară largă și numeroase premii. A doua sa lucrare de regie, O Filme da Minha Vida (Filmul Vieții Mele), a evidențiat și mai mult abilitatea sa de a spune povești, câștigând premii la Festivalul de Film de la Roma.
În 2024, Mello continuă să aibă un impact asupra cinematografiei braziliene cu proiecte anticipate precum O Auto da Compadecida 2 și Bury Your Dead, reflectând capacitatea sa de a se adapta la narațiuni diverse. Membru al Academiei de Arte și Științe Cinematografice, Mello joacă un rol cheie în promovarea cinematografiei braziliene la nivel internațional. Cu peste 40 de ani în industrie, Selton Mello rămâne o figură semnificativă, celebrată pentru contribuțiile sale ca actor,