Palmer a debutat ca copil cu roluri în filmele Barbershop 2: Back in Business și The Wool Cap (ambele din 2004) înainte de a obține rolul său de succes ca Akeelah Anderson în filmul de dramă Akeelah and the Bee (2006). Cariera ei a evoluat cu roluri în filme precum Madea's Family Reunion (2006), Jump In! (2007), The Longshots (2008) și Shrink (2009), precum și prin lansarea primului său album de studio, So Uncool (2007). A devenit cunoscută pe Nickelodeon, interpretând personajul principal în sitcomul True Jackson, VP (2008–2011), oferind vocea lui Aisha în relansarea Nickelodeon a Winx Club (2011–2014) și având rolul principal în filmul de televiziune Rags (2012).
Palmer a trecut la roluri mainstream cu filmul biografic VH1 CrazySexyCool: The TLC Story (2013) și ulterior a debutat pe Broadway ca Ella în Cinderella de Rodgers + Hammerstein (2014–2015). De atunci, a jucat în seria de groază satirică Fox Scream Queens (2015–2016), în seria dramatică Epix Berlin Station (2017–2019) și în seria slasher Scream (2019). Rolurile sale în filme includ Animal (2014), Pimp (2018), Hustlers (2019), Nope (2022) și One of Them Days (2025), ultimele două aducându-i atenția criticilor.
Ca artistă, Palmer a lansat cinci EP-uri. Pe lângă actorie, a fost gazda emisiunilor de talk-show Just Keke (2014) și Strahan, Sara, and Keke (2019–2020) și a jocului de televiziune Password din 2022. În 2024, a lansat a doua sa carte, Master of Me, un memoir hibrid și manual de auto-ajutor.