Leigh a apărut în programe de radio înainte de prima sa incursiune formală în actorie, făcându-și debutul în film în drama The Romance of Rosy Ridge (1947). Cu MGM, a apărut în multe filme care acoperă o gamă largă de genuri, inclusiv drama criminală Act of Violence (1948), drama Little Women (1949), comedia Angels in the Outfield (1951), romanța Scaramouche (1952) și drama western The Naked Spur (1953). A jucat roluri dramatice la sfârșitul anilor 1950, în filme precum Safari (1956) și filmul noir al lui Orson Welles, Touch of Evil (1958). Cu RKO Radio Pictures, a avut un rol principal în comedia romantică Holiday Affair (1949) alături de Robert Mitchum.
Leigh a obținut cel mai mare succes interpretând-o pe Marion Crane în thrillerul psihologic al lui Alfred Hitchcock, Psycho (1960). Pentru prestația sa, Leigh a câștigat Premiul Golden Globe pentru Cea mai bună actriță în rol secundar și a fost nominalizată la Premiul Academiei pentru Cea mai bună actriță în rol secundar. Intermitent, a continuat să apară în filme, inclusiv Bye Bye Birdie (1963), Harper (1966), Night of the Lepus (1972) și Boardwalk (1979). A debutat pe Broadway în 1975 într-o producție a piesei Murder Among Friends. De asemenea, a apărut în două filme de groază alături de fiica sa, Jamie Lee Curtis: The Fog (1980) și Halloween H20: 20 Years Later (1998).
Pe lângă activitatea sa ca actriță, Leigh a scris și patru cărți între 1984 și 2002, dintre care două au fost romane. Leigh a avut două căsnicii scurte în adolescență (una dintre ele fiind anulată) înainte de a se căsători cu actorul Tony Curtis în 1951. Uniunea lor, foarte mediatizată, s-a încheiat cu