Donner și-a început cariera în 1957 ca regizor de televiziune. În anii 1960, a regizat episoade din serialele The Rifleman, The Man from U.N.C.L.E., The Fugitive, The Twilight Zone, The Banana Splits și multe altele. Donner a debutat în film cu drama aviatică cu buget redus X-15 în 1961, dar a avut o rupere critică și comercială cu filmul de groază The Omen în 1976. A regizat filmul de referință cu supereroi Superman în 1978, care a oferit o inspirație pentru ca genul filmului fantastic să câștige în cele din urmă respectabilitate artistică și dominanță comercială. Donner a continuat să regizeze filme în anii 1980, cum ar fi The Goonies și Scrooged, revitalizând în același timp genul filmului cu polițiști prieteni prin seria Lethal Weapon.
Donner și soția sa, Lauren, dețineau o companie de producție, The Donners' Company, care a avut cel mai mare succes în producerea francizelor de filme Free Willy și X-Men. Donner a produs, de asemenea, Tales from the Crypt și a co-scris mai multe benzi desenate pentru editorul Superman, DC Comics. În 2000, Donner a primit Premiul Președintelui de la Academia de Știință-Ficțiune, Fantezie și Filme de Groază.