Van Dyke și-a început cariera ca entertainer la radio și televiziune, în cluburi de noapte și pe scena de pe Broadway. În 1961, a jucat în producția originală a musicalului Bye Bye Birdie, un rol care i-a adus premiul Tony pentru Cel Mai Bun Actor în Rol Secundar într-un Musical. Carl Reiner l-a distribuit apoi ca Rob Petrie în sitcomul de televiziune CBS The Dick Van Dyke Show, din 1961 până în 1966, ceea ce l-a făcut cunoscut în întreaga lume. A continuat să joace în musicalurile Bye Bye Birdie (1963), Mary Poppins (1964) și Chitty Chitty Bang Bang (1968), precum și în dramedy-ul The Comic (1969).
Van Dyke a avut, de asemenea, apariții ca invitat în emisiunile de televiziune Columbo (1974) și The Carol Burnett Show (1977), și a jucat în The New Dick Van Dyke Show (1971–74), Diagnosis: Murder (1993–2001) și Murder 101 (2006–08). Van Dyke a apărut, de asemenea, în filmele Dick Tracy (1990), Curious George (2006), Night at the Museum (2006), Night at the Museum: Secret of the Tomb (2014) și Mary Poppins Returns (2018).