Ferrera a dezvoltat un interes pentru actorie încă de la o vârstă fragedă, participând la mai multe producții de teatru la școala ei. A debutat în filmul de lungmetraj în 2002 cu comedia-dramă Real Women Have Curves, primind aprecieri pentru interpretarea sa. A obținut un succes modest la începutul carierei sale cu roluri în filme precum comedia-dramă Gotta Kick It Up! (2002) și The Sisterhood of the Travelling Pants (2005). A câștigat și mai multă recunoaștere critică pentru rolul său principal ca Betty Suarez în seria de comedie-dramă Ugly Betty de la ABC (2006–2010). Pentru interpretarea sa, a câștigat un Premiu Golden Globe, un Premiu al Gildelor Actorilor și un Premiu Primetime Emmy pentru Cea mai bună actriță principală într-o serie de comedie, fiind prima femeie latino-americană care a câștigat în această categorie.
Alte roluri de film ale lui Ferrera includ drama The Dry Land (2010), comedia romantică Our Family Wedding (2010), drama criminală End of Watch (2012) și comedia fantastică Barbie (2023), care i-a adus o nominalizare la Premiul Oscar pentru Cea mai bună actriță în rol secundar. De asemenea, a împrumutat vocea personajului Astrid Hofferson în franciza How to Train Your Dragon (2010–2019) și a coprodus și a jucat în seria de comedie de la NBC Superstore (2015–2021).