McCarthy a început să apară la televizor și în filme la sfârșitul anilor 1990. A câștigat recunoaștere pentru rolul său ca Sookie St. James în serialul de televiziune Gilmore Girls (2000–2007). A jucat-o pe Dena în sitcomul ABC Samantha Who? (2007–2009) înainte de a interpreta rolul lui Molly Flynn în sitcomul CBS Mike & Molly (2010–2016), pentru care a primit Premiul Primetime Emmy pentru Cea mai bună actriță principală într-un serial de comedie în 2011. Aparițiile lui McCarthy ca gazdă la Saturday Night Live (2011–2017) au dus la câștigarea Premiul Primetime Emmy pentru Cea mai bună actriță invitată într-un serial de comedie în 2017.
McCarthy a obținut aprecieri critice pentru interpretarea sa în filmul de comedie Bridesmaids (2011), primind o nominalizare pentru Premiul Oscar pentru Cea mai bună actriță în rol secundar. A continuat să joace în mai multe comedii de succes comercial, inclusiv Identity Thief (2013), The Heat (2013), Tammy (2014), St. Vincent (2014), Spy (2015) și The Boss (2016). În 2018, McCarthy a primit aprecieri critice pentru interpretarea scriitoarei Lee Israel în filmul biografic Can You Ever Forgive Me? (2018), obținând o nominalizare pentru Premiul Oscar pentru Cea mai bună actriță. De atunci, a jucat în miniseria dramatică Nine Perfect Strangers (2021) și a interpretat-o pe Ursula în filmul muzical fantastic The Little Mermaid (2023).
McCarthy și soțul ei, Ben Falcone, sunt fondatorii companiei de producție On the Day Productions, sub care au colaborat la mai multe filme de comedie, inclusiv