După ce s-a înscris la Teatrul Național pentru Tineret în 1995 și a frecventat Academia de Muzică și Artă Dramatică din Londra, la vârsta de 19 ani și trei luni de la începerea cursului, Ejiofor a fost distribuit de Steven Spielberg pentru a juca un rol secundar în filmul Amistad (1997) ca James Covey. Ulterior, a câștigat Premiul Laurence Olivier pentru Cel Mai Bun Actor pentru Othello (2008). Ejiofor a obținut Premiul BAFTA pentru Cel Mai Bun Actor, precum și o nominalizare la Premiul Oscar pentru Cel Mai Bun Actor pentru interpretarea sa a lui Solomon Northup în 12 Years a Slave (2013).
Alte filme ale lui Ejiofor includ Dirty Pretty Things (2002), Love Actually (2003), Kinky Boots (2005), Four Brothers (2005), Children of Men (2006), Endgame (2009), 2012 (2009), Salt (2010) și The Martian (2015). A intrat în Universul Cinematic Marvel jucând rolul lui Karl Mordo în Doctor Strange (2016) și Doctor Strange in the Multiverse of Madness (2022). De asemenea, a exprimat personajul Scar în The Lion King (2019). A regizat, a scris și a jucat în filmul The Boy Who Harnessed the Wind (2019).
La televizor, a fost nominalizat la un Premiu Primetime Emmy pentru Cel Mai Bun Actor Principal pentru interpretarea sa ca lider al unei trupe de jazz în miniseria BBC Two Dancing on the Edge (2014). A mai jucat în serialul dramatic BBC The Shadow Line (2011), în filmul de televiziune HBO Phil Spector (2013) și în serialul de science fiction Showtime The Man Who Fell to Earth (2022).
Descrierea de mai sus prov