A fost prezentat publicului internațional prin interpretarea sa de succes ca Fredrick Zoller, un erou de război nazist german în filmul lui Quentin Tarantino, Inglourious Basterds (2009), și prin apariții în filme precum The Bourne Ultimatum (2007), The Fifth Estate (2013) și A Most Wanted Man (2014). Brühl a primit aprecieri critice pe scară largă și recunoaștere suplimentară pentru interpretarea sa a fostului pilot de Formula 1 Niki Lauda în filmul biografic Rush (2013), pentru care a obținut nominalizări, inclusiv la Premiul Globul de Aur pentru Cel Mai Bun Actor în Rol Secundar, Premiul Critic's Choice pentru Cel Mai Bun Actor în Rol Secundar, Premiul Sindicatului Actorilor pentru Cel Mai Bun Actor în Rol Secundar și Premiul BAFTA pentru Cel Mai Bun Actor în Rol Secundar.
În Universul Cinematic Marvel, Brühl îl interpretează pe Helmut Zemo în Captain America: Civil War (2016) și în seria Disney+ The Falcon and the Winter Soldier (2021). De asemenea, a jucat rolul Dr. László Kreizler în seria de televiziune dramatică de epocă The Alienist (2018–2020), nominalizată la Emmy și Globul de Aur, pentru care a obținut o nominalizare la Premiul Globul de Aur pentru Cel Mai Bun Actor într-un Film de Televiziune la cea de-a 76-a ediție a Premiilor Globul de Aur în