A primit, de asemenea, numeroase premii și distincții pentru munca sa umanitară extinsă și implicarea în organizații caritabile. Este un susținător al diverselor organizații pentru veterani și a fondat trupa Lt. Dan Band (numită după personajul său din Forrest Gump), care cântă la baze militare din întreaga lume.
Cariera sa de actor a început pe scenă cu Steppenwolf Theatre Company în 1983, când a regizat și a jucat într-o producție a piesei True West de Sam Shepard, pentru care a câștigat un Obie Award. Mai târziu, a obținut patru nominalizări la Premiul Tony, inclusiv pentru interpretările sale din The Grapes of Wrath și One Flew Over the Cuckoo's Nest. A câștigat Premiul Regional Theatre al Premiului Tony alături de Steppenwolf Theatre Company.
A jucat pentru prima dată în adaptarea cinematografică a romanului clasic al lui John Steinbeck, Of Mice and Men, pe care l-a regizat și produs. Sinise l-a interpretat pe George Milton, alături de John Malkovich, care l-a jucat pe Lennie.
Unul dintre cele mai cunoscute roluri ale sale este cel al locotenentului Dan Taylor în Forrest Gump (1994), pentru care a fost nominalizat la Premiul Oscar pentru Cel mai bun actor în rol secundar. De asemenea, a apărut în alte filme de lungmetraj, inclusiv Apollo 13 (1995) al lui Ron Howard, Ransom (1996), The Green Mile (1999) al lui Frank Darabont și Impostor (2002).
Interpretările sale televizate includ Harry S. Truman în Truman (1995), pentru care a câștigat un Golden Globe, și rolul principal în filmul de televiziune George Wallace, pentru care a primit un Premiu Emmy Primetime.
A avut un rol principal ca detectiv Mac Taylor în serialul dramatic CSI: NY (2004–13). Între 2016 și 2017, a jucat ca agent special Jack Garrett în Criminal Minds: Beyond Borders. În 2017, a avut un rol în serialul Netflix 13 Reasons Why.
De asemenea