Cunoscut pentru livrarea sa impasibilă și adesea distribuit ca un om serios pus la încercare, Grodin a devenit familiar ca actor secundar în multe comedii de la Hollywood din acea perioadă, inclusiv Real Life (1979), Seems Like Old Times (1980), The Great Muppet Caper (1981), Ishtar (1987), Dave (1993) și Clifford (1994). Grodin a jucat alături de alții în comedia de acțiune Midnight Run (1988) și în filmul de familie Beethoven (1992). A apărut frecvent la The Tonight Show cu Johnny Carson și Late Night cu David Letterman.
La mijlocul anilor 1990, Grodin s-a retras din actorie și a scris autobiografii; a devenit prezentator de talk-show pe CNBC și, în 2000, comentator politic pentru 60 Minutes II. S-a întors la actorie cu câteva roluri în mijlocul anilor 2010, inclusiv în show-ul FX Louie de Louis C.K. și în filmul lui Noah Baumbach While We're Young (2014).
Grodin a câștigat mai multe premii, inclusiv Premiul Primetime Emmy pentru Scriere Remarcabilă pentru un Special de Varietate în 1978 pentru Paul Simon Special alături de Chevy Chase, Lorne Michaels, Paul Simon și Lily Tomlin. De asemenea, a fost nominalizat la un Premiu Golden Globe pentru Cel Mai Bun Actor – Film Muzical sau Comedie pentru The Heartbreak Kid în 1972. A câștigat premiul pentru Cel Mai Bun Actor la Festivalul Internațional de Film Valladolid din 1988 pentru Midnight Run și Premiul American Comedy pentru Cel Mai Amuzant Actor Secundar într-un Film pentru interpretarea sa din Dave în 1993.