Absolventă a Juilliard, Davis și-a început cariera în Central Falls, Rhode Island, apărând în producții de teatru mici. A debutat pe Broadway în piesa lui August Wilson, Seven Guitars (1996), pentru care a obținut prima sa nominalizare la Tony. Ulterior, a câștigat două premii Tony, ambele pentru piese scrise de Wilson. Prima sa victorie a fost pentru Cea mai bună actriță în rol secundar într-o piesă, interpretând personajul titular Tonya, o femeie care se confruntă cu traume și pierderi în King Hedley II (2001), urmată de a doua victorie pentru Cea mai bună actriță într-o piesă, interpretând-o pe Rose Maxson, o mamă din clasa muncitoare în Fences (2010).
A câștigat Premiul Academiei pentru Cea mai bună actriță în rol secundar pentru reluarea rolului său în adaptarea cinematografică din 2016 a piesei Fences. A fost nominalizată la Oscar pentru interpretarea unei mame complexe în Doubt (2008), a unei menajere din anii '60 în The Help (2011) și a lui Ma Rainey în Ma Rainey's Black Bottom (2020). La televizor, a devenit prima actriță de culoare care a câștigat Premiul Primetime Emmy pentru Cea mai bună actriță principală într-o dramă pentru rolul său de avocat Annalise Keating în seria de dramă juridică ABC, How to Get Away with Murder (2014–2020). Davis s-a alăturat DCEU-ului interpretând-o pe Amanda Waller, începând cu Suicide Squad (2016). De asemenea, a jucat în drama criminală Widows (2018) și în filmul de acțiune istoric The Woman King (2022).
Davis și soțul său sunt fondatorii companiei de producție JuVee Productions, iar ea este, de asemenea, recunoscută