Moynahan și-a făcut debutul pe televizor într-o apariție ca invitată în seria de comedie Sex and the City în 1999, unde mai târziu a avut un rol recurent ca personajul Natasha. În anul următor, a debutat în filmul de lungmetraj Coyote Ugly. A fost apoi distribuită într-un rol secundar în Serendipity (2001). Moynahan a apărut într-o gamă eclectică de filme, inclusiv în filmul de acțiune The Sum of All Fears (2002), thrillerul spion The Recruit (2003), filmul de science-fiction I, Robot (2004) și thrillerul politic Lord of War (2005).
În afara filmului, Moynahan a jucat în seria de televiziune ABC Six Degrees, care a avut premiera în septembrie 2006. Cu toate acestea, show-ul nu a avut succes, fiind anulat după un sezon. De atunci, s-a întors la film, jucând în producții cu buget redus. Moynahan a finalizat lucrul la Ramona și Beezus, regizat de Elizabeth Allen, care a fost lansat în iulie 2010. Revenind la televizor, Moynahan joacă în drama CBS Blue Bloods.
În viața ei personală, Moynahan a avut o relație de trei ani cu scenaristul Scott Rosenberg. Apoi, a fost într-o relație de mare amploare cu quarterback-ul NFL Tom Brady din 2004 până în 2006. În august 2007, a născut fiul lui Brady, John Edward Thomas.