Ulterior, a apărut ca Chris Pierce în American Dreams (2004–2005) și Richard Thorne în The Bedford Diaries (2006), înainte de a juca rolul lui Peter Petrelli în Heroes (2006–2010), pentru care a primit nominalizări la Teen Choice, Saturn și People's Choice Awards. După ce a avut roluri principale în seriile Mob City (2013), Chosen (2013) și The Whispers (2015), Ventimiglia a început să joace rolul lui Jack Pearson în This Is Us (2016–2022), pentru care a primit trei nominalizări la Premiul Primetime Emmy pentru Cel Mai Bun Actor Principal într-o Dramă și de două ori a câștigat Premiul Gildii Actorilor pentru Performanță Remarcabilă a unui Ansamblu într-o Dramă, ca membru al distribuției.
În film, Ventimiglia a avut un rol de succes ca fiul lui Rocky Balboa în a șasea parte a seriei de filme Rocky, Rocky Balboa (2006), continuând să reia rolul în a opta parte Creed II (2018). De asemenea, a apărut în Pathology (2008), That's My Boy (2012), Kiss of the Damned (2013), Grace of Monaco (2014), Devil's Gate (2017) și The Art of Racing in the Rain (2019).