Reynolds a câștigat prima dată notorietate când a jucat în mai multe seriale de televiziune, cum ar fi Gunsmoke (1962–1965), Hawk (1966) și Dan August (1970–1971). Deși Reynolds a avut roluri principale în filme precum Navajo Joe (1966), rolul său de cotitură a fost cel al lui Lewis Medlock în Deliverance (1972). Reynolds a jucat rolul principal – adesea un răufăcător adorabil – în numeroase hituri de box office ulterioare, cum ar fi The Longest Yard (1974), Smokey and the Bandit (1977), Semi-Tough (1977), The End (1978), Hooper (1978), Starting Over (1979), Smokey and the Bandit II (1980), The Cannonball Run (1981), Sharky's Machine (1981), The Best Little Whorehouse in Texas (1982) și Cannonball Run II (1984), dintre care multe le-a regizat el însuși. A fost nominalizat de două ori la premiul Golden Globe pentru Cel mai bun actor – Film muzical sau comedie.
Reynolds a fost votat cel mai bun star de box office din lume timp de cinci ani consecutivi (între 1978 și 1982) în cadrul sondajului anual Top Ten Money Making Stars Poll, un record pe care îl împarte cu Bing Crosby. După o serie de eșecuri la box office, Reynolds s-a întors la televiziune, jucând în sitcomul Evening Shade (1990–1994), care i-a adus un premiu Golden Globe și un premiu Primetime Emmy pentru Cel mai bun actor principal într-o serie de comedie. Interpretarea sa ca pornograf de înaltă clasă Jack Horner în Boogie Nights (1997) de Paul Thomas Anderson i-a adus o atenție critică reînnoită, câștigându-i un alt Golden Globe (pentru Cel mai bun actor în rol secundar – Film), cu nominalizări pentru un premiu Oscar pentru Cel mai bun actor în rol secundar și un premiu BAFTA pentru Cel mai bun actor în rol secundar.