Louis-Dreyfus s-a născut în New York City, fiica miliardarului francez Gérard Louis-Dreyfus, și a intrat în lumea comediei ca interpret al Practical Theatre Company în Chicago. Acest lucru a dus la angajarea sa în emisiunea de schițe Saturday Night Live. Momentul său de cotitură a venit în 1990, odată cu debutul său la începutul unei serii de nouă sezoane în Seinfeld, care a devenit una dintre cele mai de succes sitcomuri atât din punct de vedere critic, cât și comercial. Pe lângă rolurile principale din The New Adventures of Old Christine și Veep, a avut apariții ca invitat în emisiuni precum Arrested Development, Curb Your Enthusiasm și 30 Rock. În film, Louis-Dreyfus a avut roluri secundare în Hannah and Her Sisters (1986), National Lampoon's Christmas Vacation (1989), Deconstructing Harry (1997) și You People (2023), precum și roluri principale în Enough Said (2013), Downhill (2020), You Hurt My Feelings (2023) și Tuesday (2023). Munca sa de dublaj include A Bug's Life (1998), Planes (2013) și Onward (2020). Din 2021, joacă rolul Valentina Allegra de Fontaine în Universul Cinematic Marvel în trei filme și o miniserie Disney+.
Louis-Dreyfus a primit 11 Premii Primetime Emmy (opt pentru actorie și trei pentru producție), nouă Premii ale Gildelor Actorilor și un Premiu Golden Globe. A primit o stea