Villeneuve și-a început cariera în țara sa natală, regizând patru drame în limba franceză: August 32nd on Earth (1998); Maelström (2000); Polytechnique (2009), o dramatizare a masacrului de la École Polytechnique din 1989; și Incendies (2010). Ultimul dintre acestea i-a adus o recunoaștere internațională și o nominalizare la premiul Oscar pentru cea mai bună film internațional. A trecut la filme în limba engleză regizând thrillerele Prisoners (2013), Enemy (2013) și Sicario (2015).
Villeneuve a câștigat o recunoaștere mai largă pentru regia filmelor de science fiction. Lucrările sale la Arrival (2016) i-au adus o nominalizare la premiul Oscar pentru cel mai bun regizor. A urmat Blade Runner 2049 (2017), care a fost apreciat de critici, dar a avut un succes financiar limitat. Proiectele sale următoare au fost Dune (2021) și Dune: Part Two (2024), o adaptare în două părți a romanului omonim scris de Frank Herbert. Ambele filme au avut succes atât critic, cât și comercial, primul dintre ele aducându-i nominalizări la premiul Oscar pentru cel mai bun scenariu adaptat și cea mai bună imagine.