Weaving a obținut primul său rol important ca căpitan al echipei de cricket engleze, Douglas Jardine, în serialul de televiziune australian Bodyline (1984). Continuând să joace în Australia, a câștigat notorietate prin aparițiile sale în filmele Proof (1991) și The Adventures of Priscilla, Queen of the Desert (1994), câștigând primul său premiu AACTA pentru Cel Mai Bun Actor în Rol Principal cu primul film. La începutul mileniului, Weaving a obținut recunoaștere internațională prin aparițiile în producții americane de mainstream. Cele mai notabile roluri ale sale în filme includ Agentul Smith în primele trei filme din seria The Matrix (1999–2003), Elrond în trilogiile Stăpânul Inelelor (2001–2003) și Hobbitul (2012–2014), personajul titular din V for Vendetta (2005) și Johann Schmidt / Red Skull în filmul din Universul Cinematic Marvel (MCU) Captain America: The First Avenger (2011).
Pe lângă aparițiile sale în acțiune live, Weaving a avut mai multe roluri de voce, inclusiv în filmele Babe (1995), Happy Feet (2006) și Happy Feet Two (2011), și în seria Transformers ca Megatron (2007–2011). De asemenea, și-a reluat rolurile de Agent Smith și Elrond în adaptările video game ale Matrix și Stăpânul Inelelor.