Williams a devenit cunoscută datorită aparițiilor sale în filme precum Stir Crazy (1980), Poltergeist (1982), The Big Chill (1983), The Day After (1983), Teachers (1984) și Poltergeist II: The Other Side (1986).
De trei ori nominalizată la Premiile Emmy, a fost propusă pentru Cea mai bună actriță în rol principal într-o miniserie sau film pentru munca sa în filmul TV Adam (1983) și în miniseria TV Baby M (1988). A treia nominalizare a fost pentru rolul său de oaspete în sitcomul Frasier (1994).
Debutul său regizoral cu scurtmetrajul din 1994 On Hope i-a adus o nominalizare la Premiul Oscar pentru Cel mai bun scurtmetraj de ficțiune.
De asemenea, a jucat în serialul TV The Client (1995–96) și a avut roluri recurente în serialele TV Dexter (2007) și Private Practice (2009–11).
În 2009, a început să îndeplinească funcția de președinte al Fundației Gildelor Actorilor; este Președinte Emerit al fundației.
A avut, de asemenea, numeroase roluri de oaspete în emisiuni TV și a jucat în mai multe filme TV.