Plummer a început să apară în roluri mici și medii în televiziune și filme la începutul anilor 1980. Primele sale succese au venit din munca sa pe scenă. A debutat pe Broadway în rolul lui Josephine în revivarea din 1981 a piesei A Taste of Honey. A câștigat o nominalizare la premiul Tony și un Theatre World Award pentru interpretarea sa. În anul următor, a câștigat un premiu Tony pentru cea mai bună actriță în rol secundar și un Drama Desk Award pentru interpretarea sa în rolul surorii Agnes în piesa Agnes of God.
După succesele sale pe scenă, Plummer a început să apară în roluri principale la televizor și în filme. Una dintre cele mai cunoscute apariții ale sale a fost în L.A. Law ca Alice Hackett, o prietenă cu dizabilități de dezvoltare a lui Benny Stulwitz, interpretat de Larry Drake, pentru care a primit o nominalizare la premiul Emmy. Alte două roluri bine cunoscute au fost Yolanda (alias "Honey Bunny") în Pulp Fiction și Rose în So I Married An Axe Murderer.
Rolurile sale în filme au fost descrise ca fiind "personaje înfricoșătoare, ciudate, pe jumătate nebune."