După roluri secundare în The Thin Red Line (1998), Fight Club (1999), Girl, Interrupted (1999) și American Psycho (2000), precum și rolul principal în Urban Legend (1998), a câștigat recunoaștere critică pentru interpretarea lui Harry Goldfarb, un dependent de heroină, în Requiem for a Dream (2000). A început să se concentreze din ce în ce mai mult pe muzică, apoi s-a întors la actorie cu Panic Room (2002), Alexander (2004), Lord of War (2005), Lonely Hearts (2006), Chapter 27 (2007) și Mr. Nobody (2009). Interpretarea sa ca femeie transgender în Dallas Buyers Club (2013) i-a adus un premiu Oscar, un premiu Golden Globe și un premiu al Gildelor Actorilor pentru Cel Mai Bun Actor în Rol Secundar. A jucat în Suicide Squad (2016), Blade Runner 2049 (2017), The Little Things (2021) și House of Gucci (2021), dintre care ultimele două i-au adus nominalizări pentru un premiu Golden Globe și un premiu al Gildelor Actorilor pentru Cel Mai Bun Actor în Rol Secundar.
Leto este vocalistul principal, multi-instrumentist și principalul compozitor al trupei Thirty Seconds to Mars, pe care a înființat-o împreună cu fratele său mai mare, Shannon Leto. Albumul lor de debut, 30 Seconds to Mars (2002), a fost lansat cu recenzii pozitive, dar cu un succes comercial limitat. Trupa a obținut faimă mondială odată cu lansarea celui de-al doilea album, A Beautiful Lie (2005). Lansările lor ulterioare, This Is War (2009) și Love, Lust, Faith and Dreams (2013), au avut un succes critic suplimentar, iar al cincilea album, America (2018), a marcat un nou succes comercial. Începând din septembrie 2014, au vândut peste 15 milioane de albume la nivel mondial.
Leto este