Grier a devenit cunoscută datorită rolurilor sale titlului în filmele Coffy (1973) și Foxy Brown (1974); alte filme importante din această perioadă includ The Big Doll House (1971), Women in Cages (1971), The Big Bird Cage (1972), Black Mama, White Mama (1973), Scream Blacula Scream (1973), The Arena (1974), Sheba, Baby (1975), Bucktown (1975) și Friday Foster (1975). Ea a interpretat personajul principal în filmul de crime Jackie Brown (1997) al lui Quentin Tarantino și a apărut și în Escape from L.A. (1996), Jawbreaker (1999), Holy Smoke! (1999), Bones (2001), Just Wright (2010), Larry Crowne (2011) și Poms (2019).
Pe micile ecrane, Grier a jucat-o pe Eleanor Winthrop în seria de comedie-dramă Linc's (1998–2000) de la Showtime, pe Kate "Kit" Porter în drama The L Word (2004–2009) de la Showtime și pe Constance Terry în sitcomul ABC Bless This Mess (2019–2020). A primit aprecieri pentru munca sa în seria animată Happily Ever After: Fairy Tales for Every Child (1999).