După ce a debutat în film cu Fast Times at Ridgemont High (1982), Whitaker și-a câștigat o reputație pentru studiul intensiv al personajelor în filme precum Platoon (1986), Good Morning, Vietnam (1987), Bird (1988), The Crying Game (1992), Phenomenon (1996), Ghost Dog: The Way of the Samurai (1999), The Great Debaters (2007), The Butler (2013), Arrival (2016) și Respect (2021). De asemenea, a apărut în filme de succes, precum Panic Room (2002), Rogue One: A Star Wars Story (2016) în rolul lui Saw Gerrera și Black Panther (2018) în rolul lui Zuri. Pentru interpretarea dictatorului ugandez Idi Amin în filmul britanic de dramă istorică The Last King of Scotland (2006), Whitaker a câștigat Premiul Oscar pentru Cel Mai Bun Actor. Whitaker și-a făcut debutul în regie cu filmul de televiziune Strapped (1993) și a regizat filmele Waiting to Exhale (1995), Hope Floats (1998) și First Daughter (2004).
Pe lângă cariera sa cinematografică, Whitaker este cunoscut și pentru activitatea sa umanitară și activism. În 2011, a fost numit Ambasador al Bunăvoinței UNESCO, primind ulterior o promovare la funcția de Emisar Special pentru Pace și Reconciliere, și este CEO al inițiativei Whitaker Peace and Development Initiative (WPDI), un program de outreach non-profit.