Shatner și-a început cariera de actorie pe ecran în filme și producții de televiziune canadiene înainte de a trece la roluri de invitat în diverse emisiuni de televiziune americane. A apărut ca James Kirk în toate episoadele din Star Trek: The Original Series, 21 din cele 22 de episoade ale Star Trek: The Animated Series și în primele șapte filme Star Trek. A scris o serie de cărți care croniclează experiențele sale înainte, în timpul și după perioada petrecută în uniforma Starfleet. De asemenea, a co-scris mai multe romane plasate în universul Star Trek și o serie de romane de science fiction, secvența TekWar, care au fost adaptate pentru televiziune. În afara Star Trek, Shatner a jucat rolul sergentului de poliție veteran în T. J. Hooker (1982–1986), a găzduit emisiunea de televiziune bazată pe realitate Rescue 911 (1989–1996), a avut roluri de invitat în serialul de detectivi Columbo și a jucat în filmul de comedie Miss Congeniality (2000).
După ultima sa apariție ca Captain Kirk, cariera sa televizată a îmbrățișat comedia, drama și emisiunile de realitate. În sezoanele 4 și 5 ale serialului NBC 3rd Rock from the Sun, a jucat rolul extraterestrului "Big Giant Head", la care personajele principale raportau. Din 2004 până în 2008, a jucat ca avocat Denny Crane în ultimul sezon al emisiunii legale The Practice și în spin-off-ul său Boston Legal, un rol care i-a adus două premii Emmy, câte unul pentru contribuția sa la fiecare serie. În 2016, 2017 și 2018, a jucat în ambele sezoane ale emisiunii NBC Better Late Than Never, o serie comică de călătorie în care un grup de celebrități în vârstă a că