Strathairn a apărut în roluri secundare în multe filme notabile, precum A League of Their Own (1992), Sneakers (1992), The Firm (1993), The River Wild (1995), Lincoln (2012), Nomadland (2020) și Nightmare Alley (2021). Este un colaborator frecvent al regizorului John Sayles, care este, de asemenea, absolvent al Williams College.
Pe micile ecrane, Strathairn este cunoscut pentru rolurile sale recurente în The Sopranos (2004), Alphas (2011–2012), The Blacklist (2015–2016), Billions (2017–2019) și The Expanse (2018–2019). A câștigat un premiu Primetime Emmy și a fost nominalizat la un premiu Golden Globe pentru interpretarea sa în filmul de televiziune HBO Temple Grandin (2010).