Lyonne și-a început cariera ca actriță copil, având prima apariție necreditată în Heartburn (1986), apărând recurent în Pee-wee's Playhouse (1986) și având un rol de suport în Dennis the Menace (1993). A trecut la roluri de adolescenți în mai multe filme independente, cum ar fi Everyone Says I Love You (1996), Slums of Beverly Hills (1998), But I'm a Cheerleader (1999) și Party Monster (2003), precum și în filme comice mai largi, cum ar fi American Pie (1999), American Pie 2 (2001), Scary Movie 2 (2001) și American Reunion (2012).
A avut o revenire în carieră și nominalizări la Premiile Emmy pentru interpretările sale ca Nicky Nichols în serialul de comedie-dramă de pe Netflix, Orange Is the New Black (2013–2019), ca inginer software prins într-un ciclu temporal în serialul de comedie-dramă de pe Netflix, Russian Doll (2019–2022), și ca o femeie care poate să spună când oamenii mint în serialul de comedie criminală de pe Peacock, Poker Face (2023–prezent), primul dintre acestea fiind și co-creator, scriitor, regizor și producător executiv al serialului. De asemenea, a jucat în filmul dramatic de pe Netflix, His Three Daughters (2024).
Descrierea de mai sus provine din articolul Wikipedia despre Natasha Lyonne, licențiat sub CC-BY-SA, lista completă a contributorilor pe Wikipedia.